1999年，李依蔓考入江苏省戏剧学校越剧科（南京市越剧团定向委培），在校学习四年，进团实习一年。2004年7月毕业后进入南京市越剧团小百花演出队成为一名演员。被李少红版《红楼梦》剧组相中饰演花袭人一角后，便离开家乡来到北京闯荡 。
2010年，李依蔓参与古装神话剧《十二生肖传奇》的拍摄，剧中饰演清荷 。同年，又参与黄净伟执导的家庭情感剧《不能没有娘》的拍摄工作，剧中饰演齐国林的女友香兰 。
2011年1月，李依蔓受邀与于小彤、杨洋、李沁录制央视春节特别节目《春节大庙会》 。2月，李依蔓受邀与杨洋录制由王刚主持的北京卫视栏目《收藏秀》 。4月，李依蔓与唐一菲、林申、朱宏嘉出演由许斌、王立涛联合执导的惊悚电影《夜惊魂》首映，片中李依蔓饰演的于珍因受小三迫害，引发出一系列惨剧 。9月5日，做客光线《生活魔法师》节目，在节目中她献唱起越剧《红楼梦》中的唱段《天上掉下个林妹妹》 。9月30日，李依蔓参与中央电视台科教频道国庆特别节目《坚持到底》录制 。
2012年，在李沁、林申领衔主演的情感伦理剧《守望的天空》中饰韩佩嘉。该剧以孤独症作为整部作品的中心议题的电视剧 。同年，与归亚蕾、谢君豪、徐海乔联合主演由李少红监制的近代传奇剧《娘心计》，在剧中饰演贺家丫鬟雨浓 。
2013年，李依蔓与孙红雷、巍子、陈数联袂出演了根据陕西作家叶广苓长篇小说《青木川》改编的近代传奇剧《一代枭雄》，在剧中饰演一位冷面无情的特种部队杀手程立珊 。
2014年2月8日，与崔始源、阚清子、于小彤共同出演由李少红监制的时尚言情励志剧《亿万继承人》（又名《继承人》），在剧中饰演向美琳 。2月13日，李依蔓参与青海卫视健康类节目《时尚健康》录制。2月14日，李依蔓参与综艺节目《挑战名人墙》录制 。4月，李依蔓与贾一平搭档主演的谍战剧《最危险的时候》在上海拍摄，李依蔓饰演的女一号洪瑾儿在剧中身兼两职，一个是外科医生，另一身份是上海洪帮帮会会长 。
2015年6月抗战剧《同门往事》播出，李依蔓饰演具有双重性格的洪瑾儿，剧中她婉约柔美又不失干练霸气的表现受到观众关注 。8月参演徐昂执导电视剧《猎人》，饰演房凤 。
2011年，李依蔓参与了爱心公益节目《全民乐翻天》的录制，在节目中她献唱
新版《红楼梦》插曲《公子无缘》 。李依蔓从小就学越剧，曾是“余姚杯”越剧大赛的冠军，饰演过很多经典的小生角
色，像越剧版《红楼梦》中李艳就饰演的贾宝玉。演绎越剧经典桥段“金玉良缘”，深厚的越剧功底、利落的身段，即便一身时尚佳人的装扮也让人读出了宝玉的俊美（网易评） 。而她在新版《红楼梦》里，饰演的贾宝玉四个大丫鬟之首的花袭人在表演上同样很出色，她的精湛的表演广受专家学者的赞赏（腾讯网评） 。李依蔓自参加《红楼梦》拍摄后，台词、台风更见纯熟，进步非常大（余姚杯大赛组委会评） 。